Trí tưởng tượng phóng khoáng của Van 't Hoff đã kéo ông lang thang trong nhiều lĩnh vực rất khác nhau của hóa học. Vào thời thanh niên của Van 't Hoff, nhà bác học Đức Kêkulê được sùng bái khắp Châu Âu khi tìm ra cấu tạo của vòng benzene trong một giấc mơ. Van 't Hoff đến Bonn để theo học Kêkulê và sự ngưỡng mộ ông thầy đã dấy lên trong ông niềm say mê với các vấn đề cấu tạo hóa học. Rời Bonn, ông sang Pari theo học Vuốt và làm quen ở đó với Lơ Ben, người độc lập với Kêkulê, lần đầu tiên đưa ra ý tưởng về cấu tạo không gian của phân tử. Phát triển ý tưởng của các thầy học của mình, năm 1876, khi đã là giáo viên trường thuốc thú y ở Utrech, Van 't Hoff viết một luận văn ngắn ngủi với cái tên rất dài dòng: “Đề nghị mở rộng các công thức cấu tạo hiện dùng trong hóa học sang dạng không gian, nhằm nêu bật những điều đáng lưu ý về mối quan hệ giữa các khả năng quay mặt phẳng quang học với cấu hình không gian của chất hữu cơ”. Tác phẩm ra đời được in tiếng Đức và bản dịch có sửa chữa sang tiếng Pháp cũng chẳng được đón nhận hào hứng hơn chút nào.
Nhưng một năm sau, 1877, Nislicenus, một người ủng hộ quyết liệt cho ngành hóa học lập thể còn non trẻ, đã dịch bản tóm tắt luận văn này một lần nữa sang tiếng Đức với cái tên mới “Sự sắp xếp các nguyên tử trong không gian” cùng một lời giới thiệu hấp dẫn. và làm cho nó trở thành nổi tiếng trên thế giới. Thành công này không chỉ biến đổi thầy giáo trường chuyên nghiệp về thú y Van 't Hoff thành giáo sư Trường Đại học tổng hợp Amsterdam mà còn làm cho ông trở thành một trong những người sáng lập ra ngành hóa học lập thể. Van 't Hoff còn mải mê thêm mấy năm nữa với các quy luật chung về mối quan hệ giữa cấu trúc không gian của các phân tử và các tính chất của chất hữu cơ, rồi mới tìm thấy mảnh đất thích hợp nhất với trí tuệ của ông – hóa lý lý thuyết. Năm 1883, Van 't Hoff cho ra đời cuốn sách “Nghiên cứu về động lực học hóa học”, tác phẩm đã làm cho ông trở thành bất tử. Lần đầu tiên trong lịch sử, tốc độ phản ứng hóa học được định nghĩa như là biến đổi nồng độ chất phản ứng trong một đơn vị thời gian. Cũng lần đầu tiên các phương trình liên hệ tốc độ phản ứng với nồng độ chất phản ứng được xây dựng. Phát biểu các tư tưởng của Lơ Satơliê, Gipxơ… về cân bằng hóa học, dựa vào các quan niệm của mình về tốc độ phản ứng, Van 't Hoff đã tìm ra mối quan hệ giữa hằng số căn bằng của một phản ứng hóa học với nhiệt độ và nhiệt phản ứng. Vào thời đó, hay nguyên lý cơ bản của nhiệt động lực học đã được Claudiut và những người khác phát biểu và ứng dụng vào các quá trình vật lý. Gipxơ, Hemhon đang tìm cách đưa ra các biểu thức thể hiện các nguyên lý này trong phản ứng hóa học, nơi thường xuyên có sự chuyển các phân tử từ dạng này sang dạng khác.
Hai câu hỏi cơ bản về lý thuyết của hóa học: khi nào các phân tử phản ứng được với nhau và mức độ nhanh chậm của các phản ứng đó như thế nào, tức là các câu hỏi về ái lực hóa học của các chất và động học của các phản ứng đang hấp dẫn những đại diện tư tưởng vĩ đại nhất của thời đại đó. Nhưng người thành công nhất trong việc chính xác hóa khái niệm “ái lực hóa học” lại chính là Van 't Hoff. Van 't Hoff cũng chỉ ra rằng tốc độ phản ứng hóa học phụ thuộc vào số va chạm của các phân tử phản ứng trong một đơn vị thời gian và nhờ đó có thể rút ra biểu thức mô tả sự phụ thuộc tốc độ phản ứng vào nồng độ từ các định luật của phép tính xác xuất. Van 't Hoff không dừng lại ở những tư tưởng khái quát về khả năng và tốc đọ của phản ứng hóa học. Với tác phẩm “Những định luật của cân bằng hóa học…” xuất bản năm 1886 ở Stockholm (Thủy Điển), ông đã gây ảnh hưởng lớn lao đến những phát triển sau này của thuyết điện li. Bằng cách sử dụng thuyết điện li, Van 't Hoff đã giải thích được các mâu thuẫn gặp phải khi đo áp suất thẩm thấu, áp xuất hơi hoặc độ giảm điểm đông đặc của dung dịch. Ông đã đưa vào các biểu thức tóan học mô tả các hiện tượng này một hệ số mà ngày nay ta quen gọi là hệ số Van 't Hoff i. Ông đã chỉ ra rằng, vì các phân tử chất điện li bị vỡ ra trong dung dịch thành các ion, số lượng ion có mặt trong dung dịch nhiều hơn i lần so với số phân tử ban đầu.
Mười năm, 1877 đến 1887, thời kì rực rỡ nhất trong cuộc đời sáng tạo của Van 't Hoff.